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特种胶粘剂-氰基丙烯酸酯系医用胶

田霞 卢永顺

北京福爱乐科技发展有限公司 （100081）

【作者简介】田霞 女 高级工程师 享受国务院特殊津贴有突出贡献专家 卢永顺 高级工程师 夫妻二人历经艰辛，30年如一日从事医用胶的研制开发。1978年于西安研制出α-氰基丙烯酸正辛酯（NOCA）及之后的508系列医用胶，承担国家65-95科技项目完成鉴定16项，获国家科技各级奖28次。1991年到深圳广州创办公司，使医用胶企业化生产，填补国家医用胶标准空白，2001年到北京中关村创办高新技术企业，研制成功第三代医用胶-福爱乐，发展为3个规格7个型号，其标准列为国家检测标准。主持召开全国医用胶研讨会5次，现任北京福爱乐科技发展有限公司董事长 总经理。（010-62179078）

【关键词】 福爱乐 FAL 医用胶 医用粘合剂 α-氰基丙烯酸酯

摘 要

本文概述了医用胶的定义、分类、标准、发展简史、国内外发展现状，特别介绍了FAL医用胶的生物学性能；由于FAL（NOCA+NBCA）提高了单体纯度（＞99%），优化医用胶的综合性能，配备了各种适用工具，使医用胶在许多科室成为必用品，发展成为医用胶治疗学。 FAL具有封闭、止血、粘合（碎骨固定）、止疼、堵漏、栓塞、防感染、促愈合等作用。广泛应用在普外、腹腔镜、神经外、心胸、妇产、泌尿、骨科、口腔、耳鼻喉、烧伤整型等科室，30年临床千万余例追踪观察证明安全有效。

1．医用胶概述

1.1医用胶的定义

医用胶属于生物医学特殊功能性胶粘剂，除了具有通常的胶接功能和力学功能外，还应具有生物医学功能。国际上把用来制造与人体生理环境（人体组织及血液等）相接触的医疗用品统称为生物医学工程材料。在我国作为6865-Ⅲ类医疗器械管理。

1.2 医用胶特性分类及标准

依据2005年中国医疗器械法规及监督指南，医用胶在医疗器械分类中列为Ⅲ类6865-3，医用α-氰基丙烯酸酯，α-氰基丙烯酸酯属于化学反应型胶粘剂，具有以下特性：单组分、液态、无溶剂、室温快速固化、同时对极性物质（金属、塑料、玻璃、生物体）产生较大胶接强度等特点。其结构CNCH₂CC00R中α碳原子上结合-CN、-C00R基团，使得β位置的碳原子产生较强的吸电性，于是只要遇到极微量的阴离子（-OH、-NH₂）即会瞬间聚合，所以在生物体组织上聚合速度最快，这是因为生物体组织的基本物质是蛋白质，而蛋白质是由氨基酸组成的线性大分子化合物，大分子两端含有-NH₂及 –COOH基团。实验证明：有机胺类是该类酯的第一类催化剂，在体系中加0.05-1%即会急骤暴聚，它自然具备了迅速粘合生物体组织的特性，而不再需要加入任何催化剂。（福爱乐医用胶标准YZB/国 0941—2003列为国家被认可的医用粘合剂检测标准）。

1.3医用胶发展简史及现状

在外科手术中，抗菌、止血是基础，对生物体组织的修复，缝、扎是两项最基本的操作。这种方法不仅烦琐费力，且易造成出血和新的损伤，给病人带来更多的痛苦；对于那些找不到出血点的大面积渗血，医生也感到束手无策。如果能用胶粘代替或部分代替缝合，用喷胶能止住小血管的渗血或封闭癌浆膜面，将是外科手术的一场革命，近百年来，人们为了寻找一种理想的医用胶，进行了不懈的努力。

至今人们已经研制出数千种粘合剂，但是能适合医用的确寥寥无几，都被严格的医用指标所卡掉了。

1959年美国Eastman Kodak公司出品的Eastman910（α-氰基丙烯酸甲酯）瞬间粘合吸引了医学界。

从1960年Nathan等人首先将其用于动脉吻合动物实验^[1]，1972年FDA批准（α-氰基丙烯酸异丁酯）医用1990年后又停止^[2]，2003年美国强生公司向我国销售经FDA批准的《表皮粘合剂》（2-OCA）（α-氰基丙烯酸仲辛酯）（2-Octyl Cyanoacrylate），2004年进入国内，但因价高且仅限表皮应用，遭到冷落^[3]

1963年日本厚生省批准ァロンァルファA「三共」（α-氰基丙烯酸乙/正丁酯）作为牙科用胶及外科用胶。相继德国B.Braun公司出品的兰色胶（Histoacry Blau）（α-氰基丙烯酸正丁酯），1994年售价为375元/0.5ml.，2000年德国Meyer-HääkË公司向我国销售EPIGLU<爱必肤＞人体组织粘合剂（α-氰基丙烯酸乙酯），价高冷藏，严禁进入体内仅限表皮使用。

1966年我国辽宁省盖县生产的<661＞（α-氰基丙烯酸异丁酯）（IBCA），1999年河南省永城县/北京瞬康医用胶（康哌特） （科峰）、宜昌的（胜康）等产品，其主体胶都是（IBCA）。美欧已禁止医用。

1971年陕西省首创将上海信谊药厂生产的<504＞（N-BCA）（α-氰基丙烯酸正丁酯）用于输卵管粘堵绝育，临床证明<504＞聚合太快医生来不及操作、聚合体硬脆、单体粘度小易流淌、不显影等不足，在1974年的国家计划生育工作会议上，林佳媚和林巧稚提出必须对<504＞进行改性后方可再进入人体。 1978年1月本人在西安化工研究所有幸主持女性绝育粘堵剂及以后的男女绝育粘堵剂六五科技攻关项目，经查阅了大量的英、日、俄、德资料，受到前苏联的一篇论文的启发即：用高碳酯（506）可以改变低碳酯（501）的性能。是否可以用α-氰基丙烯酸正辛酯<508＞（N-OCA）（N-octyl-α-Cyanoacrylate）改变（504）的性能。经过200多次合成试验，研制出纯度只有92%的<508＞单体（通过红外、核磁、元素分析），又经过84次配方筛选，于1978年研制出输卵管绝育粘堵剂，简称J-2胶^[4.5]。在动物试验成功基础上进入临床。接着研制成功输精管粘堵剂J-3胶^[6.7]。1980-1983年由第四军医大学、武汉同济医学院、天津劳动卫生研究所，在没有任何符合现代毒理学试验参考资料的情况下，完成了急毒、亚急毒、染色体畸变、促癌变、三致（致突变、致畸、致癌）、繁殖等试验结果均为阴性。由西安医学院二附院完成抑菌试验（金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌、四合联球菌、溶血性链球菌、甲性链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、酵母菌等）对11种细菌形成抑菌带。在完成以上生物学试验的基础上，在西安医大一、二附属医院、西安市第一、二、四、中心医院、四医大西京医院、唐都医院、口腔医院、武汉同济医学院器官研究所、苏州大学第一医院、深圳市医院、沈阳中国医大一院、天津肺科医院、大连友谊医院、福建南平市立医院、北京协和医院、解放军总医院、山东齐鲁医院、上海仁济医院、包头市中心医院、安阳市医院、新密肛肠病研究所等医院的以著名器官移植学家夏穗生教授为首的数百位医生的鼎力协助与共同参与下，10年（1978-1988）间我们研制出：J-2胶、J-3胶、显影CD胶、ZT胶、V-1胶、V-2胶、TH胶、眼用胶、OB胶、BC胶、喷雾PW胶、EC耳胶、F-TH胶、D-TH胶、ZM胶、疝气胶等<508＞系列医用胶。进入临床20个科室约100万例，仅J-3胶在陕西省13个市县达10万例。^[8.9]，1988-1989年于西安我们召开了两届3次医用胶研讨会，是我国医用胶应用研究的新的里程碑；已向临床各领域全面渗透。1991年医用胶研究室南迁至深圳和广州（1993年）实现了科研成果企业化的转变。（1993-1996）年在广州召开3-4届研讨会。5次研讨会共收到论文625篇，许多医院的一些科室已将医用胶作为手术常规用胶^[10]。1994年系列医用胶通过了国家投产鉴定，医用α-氰基丙烯酸酯被列入1997年版国家医疗器械分类目录Ⅲ类6865-3。如果说把504单体作为第一代医用胶，以508为主体胶的系列胶 作为第二代医用胶，2002年在北京中关村高新技术园，我们研制出的喷涂型福爱乐医用胶可称谓第三代医用胶。2005年福爱乐医用胶标准：YZB/国0941-2003已列为国家唯一被认可的医用胶检测标准^[11] 2006年形成3个规格7个型号，根椐不同手术需要医生自由选择。福爱乐医用胶腔镜型列入中关村高新技术企业新产品（2006-2010）。临床的需要及医生创造性的应用，铸就了医用胶治疗学^[12]

1.4与纤维蛋白胶的区别

品种	类别	来源	医源 感染	过敏 体质	组份 吸收	贮存	粘接 强度	堵漏 栓塞	方便 快捷
福爱乐	6865-3 医用粘合剂类	合成	无	可用	单组份2-4周	室温	大于人体生理值78-数百克	防肠瘘脑脊液漏胰管栓塞	3个规格7个型号任选喷涂自如
纤维蛋白	6864-3 敷料类 09年改 为药号	人牛猪 血液制品	甲肝 丙肝 乙肝 爱滋病	禁用	4瓶双组份 2-4周	冰箱	小于38 克即眼球转动一下即开	不可	加温现配溶解双管注 胶

日本政府2006年6月宣布对受血液制品感染者赔偿后重申停止生产血液制品；美国FDA1977年停止生产及进口血液制品。我国虽然禁止进口血液制品，但批准了由猪血生产的纤维蛋白胶如：倍绣、悦灵、丰联、安可、创恤封等产品，（2009年初改为药品）。

2．福爱乐医用胶（FAL）

2.1 FAL优化组成（研制出纯度＞99%的单体），提高胶的综合性能^[13-41]

经过20多年不断改进合成工艺终于研制出高纯度（＞99%）的α-氰基丙烯酸正辛酯（N-OCA）与α-氰基丙烯酸正丁酯（N-BCA），及其最佳组成FAL。 除掉第二代医用胶配方中的502、有机玻璃、氟里昂等各种添加剂。FAL固化时间为2-6S（来得及操作）、扩散及封闭性能好、聚合膜韧性好弯折180度不断裂、聚合热低、粘接强度大在体内只是暂存，可完全降解、排除体外等满足了临床要求。性能对比如下：

2.1 FAL与其它低碳酯类产品对比

品名	主体胶	纯度% 填加物	聚合热 ℃	扩散性 膜cm	韧性	降解	应用	检测	贮存
福爱乐第三代	508/N0CA 504/NBCA	＞99 ＞99	1.6	8（膜园 透明）	挑起弯折不断	2-4周	体内外	历经23 年17项	室温
EC耳胶 第二代	502/ECA	＞92有机玻璃 粉末	8.8对软组织损伤	呈点状不扩散	硬似玻璃	不降解	碎骨固定 不直接用于软组织	不全	室温
瞬康胶 第一代	异丁酯/ IBCA	美欧已禁医用	4.8	不成形	桃不起 硬脆		体外用	3项	室温
美国表皮用胶	仲辛酯/ 2-0CA						体外用	6项	冰箱
德国 爱必肤	502/ECA		8.8	呈点状不扩散	似玻璃		严禁进入体内		冰箱

2.2 FAL完善无菌配套工具及规格

研制出得心应手的用胶工具（均获专利）^[13-41]，喷涂自如，根椐不同的临床要求，医生可任选相应的规格。

FAL规格	涂抹型0.5ml/套	喷涂型1.0ml/套（A.B.C.D）型	腔镜型1.5ml/套（A.B）型
无菌配套工具	吸胶瓶+涂胶棒	吸胶瓶+喷胶瓶+配不同转向喷头	吸胶瓶+腔镜下喷胶装置
适用（止血粘合封闭堵漏栓塞防粘连）	小创口将胶滴于涂胶棒涂伤口结束用镊子涂胶时代	A/小创面 B/大创面 C/深创面 D/腔镜下小创面	A/腔镜下 B/多用

工具特点：①吸胶瓶整体光滑，吸胶口适当确保用胶一滴的定量；②灵巧的涂胶棒，大小头各有其用③喷胶瓶可将胶全部喷完，不用任何抛射剂④不同部位选用不同转向360度喷头⑤配备在微创腹腔镜下手术用的喷胶装置。解决腹腔镜下手术后创面封闭止血难的问题。

2.3 FAL的生物学性能

FAL共完成17项生物学检测，100多项病理学实验研究，临床1000余万例，追踪观察29年，没有发现不良反应。美国《表皮用胶》完成6项检测^[3]，瞬康胶完成3项检测。

2.3 FAL与其它产品对比

检测项目	福爱乐医用胶N-OCA+N-BCA	美国表皮用胶2-OCA	瞬康医用胶I-BCA
细胞毒性	阴性	阴性	阴性
皮内剌激	阴性	阴性	阴性
皮肤致敏	阴性	阴性	阴性
急性全身毒性	阴性	阴性
溶血	阴性
热原	阴性
致突变（Ames）	阴性
致畸	阴性
致癌（长期毒性）	阴性
植入	阴性	阴性
降解	阴性降解出对人体无毒无害低分子
眼剌激	阴性	阴性
促癌变	阴性
染色体畸变	阴性
繁殖	阴性小白鼠两代无畸胎
亚急毒	阴性
抑菌	对11种细菌形成抑菌带

3．FAL临床应用（操作方法详见说明书或应用报告）

由于FAL提高了单体纯度，优化医用胶的综合性能，配备了各种适用工具，使医用胶在许多科室成为必用品，已发展成为医用胶治疗学。广泛应用在普外、腹腔镜、神经外、心胸、妇产、泌尿、骨科、口腔、耳鼻喉、烧伤整形等20个科室手术中。具有封闭、止血、粘合（碎骨固定）、止疼、堵漏、栓塞、防感染、促愈合等作用。（篇幅有限另作介绍。）已推广至28个省市，临床达千万例，证明具有安全有效、减轻病人痛苦、简化手术操作、提高医疗技术等作用，深受医生和患者欢迎。