07博鳌论坛:特种胶粘剂-氰基丙烯酸酯系医用胶

 

田霞      卢永顺

北京福爱乐科技发展有限公司 (100081)

 

【作者简介】田霞 女 高级工程师 享受国务院特殊津贴有突出贡献专家 卢永顺 高级工程师 夫妻二人历经艰辛,30年如一日从事医用胶的研制开发.1978年于西安研制出α-氰基丙烯酸正辛酯（NOCA）及之后的508系列医用胶，承担国家65-95科技项目完成鉴定16项，获国家科技各级奖28次1991年到深圳广州创办公司，使医用胶企业化生产，填补国家医用胶标准空白，2000年到北京中关村创办高新技术企业，研制成功第三代医用胶-福爱乐，发展为3个规格7个型号其标准列为国家检测标准.主持召开全国医用胶研讨会5次,现任北京福爱乐科技发展有限公司董事长 总经理.（010-62179078）

 

[关键词]  福爱乐 FAL 医用胶 医用粘合剂 α-氰基丙烯酸酯

[摘要]

本文概述了医用胶的定义、分类、标准、发展简史、国内外发展现状,特别介绍了FAL医用胶的生物学性能;由于FAL(NOCA+NBCA)提高了单体纯度(>99%)，优化医用胶的综合性能，配备了各种适用工具，使医用胶在许多科室成为必用品，发展成为医用胶治疗学. FAL具有止血、封闭、粘合、堵漏、栓塞、粉碎骨固定、防粘连等作用.广泛应用在普外、腹腔镜、神经外、心胸、妇产、泌尿、骨科、口腔、耳鼻喉、烧伤整型等科室,30年临床千万余例证明安全有效.

Adheseve of sperticular kind –α-cyanoacrylate Medical Adheseve

Tian Xia LU Yong –Swen (Beijing Fuaile science and Technoiogy Developmnt Co.Ldt,Beijing 100081 China

Key mordds  Adiheseve  Medical Adiheseve  α-cyanoacryiate

Abstract This introduction specifies the definition, classification, standard of medical adhesive and its evolution history and the current status, especially focuses on the biological performance of FAL medical adhesive; The primary characteristics of Fuaile medical adhesive of splay type (FAL)-99% n-octyyl-α-cyanoacrylate (NOCA)and n-butyl-α-cyanoacrylate (NBCA) structure were described briefly and its primary properties including physicochemical, and medical properties were testified. (Bacteria pyroge hemolysis acute full body toxicity derma sensitization stimulation unde skin implantation test are all negative

and analize test). Based on these points, the medical applications of FAL were introduced systematically.(General surgery 、Cardio and Chest surgery、 Tumor 、Neurosurgery、 Gynecology and obstetrics、Urinary surgery、 Plastics after bum 、Otorhinolaryngological departmenet). For over thirty years,

more than ten million cases of clinic application were carried out. Not only had the rapid healing function and simply operations but also eased the patients’ suffering and saved thousand’s lives.

 

1.医用胶概述

1.1医用胶的定义

医用胶属于生物医学特殊功能性胶粘剂,除了具有通常的胶接功能和力学功能外,还应具有生物医学功能.国际上把用来制造与人体生理环境(人体组织及血液等)相接触的医疗用品统称为生物医学工程材料.在我国作为6865-Ⅲ类医疗器械管理.

1.2医用胶特性分类及标准

   依据2005年中国医疗器械法规及监督指南,医用胶在医疗器械分类中列为Ⅲ类6865-3,医用α-氰基丙烯酸酯, α-氰基丙烯酸酯属于化学反应型胶粘剂,具有以下特性:单组分、液态、无溶剂、室温快速固化、同时对极性物质(金属、塑料、玻璃、生物体)产生较大胶接强度等特点.其结构CNCH2CC00R中α碳原子上结合-CN、-C00R基团,使得β位置的碳原子产生较强的吸电性,于是只要遇到极微量的阴离子(-OH、-NH2)即会瞬间聚合,以在生物体组织上聚合速度最快,这是因为生物体组织的基本物质是蛋白质,而蛋白质是由氨基酸组成的线性大分子化合物,大分子两端含有-NH2及 –COOH基团.实验证明:有机胺类是该类酯的第一类催化剂,在体系中加0.05-1%即会急骤暴聚,它自然具备了迅速粘合生物体组织的特性，而不再需要加入任何催化剂.(福爱乐医用胶标准YZB/国 0941—2003列为国家被认可的医用粘合剂检测标准).

1.3医用胶发展简史及现状

   在外科手术中,抗菌、止血是基础,对生物体组织的修复,缝、扎是两项最基本的操作.这种方法不仅烦琐费力，且易造成出血和新的损伤，给病人带来更多的痛苦；对于那些找不到出血点的大面积渗血，医生也感到束手无策。如果能用胶粘代替或部分代替缝合，用喷胶能止住小血管的渗血或封闭癌浆膜面，将是外科手术的一场革命，近百年来，人们为了寻找一种理想的医用胶，进行了不懈的努力。

至今人们已经研制出数千种粘合剂，但是能适合医用的确寥寥无几，都被严格的医用指标所卡掉了。

1959年美国Eastman Kodak公司出品的Eastman910（α-氰基丙烯酸甲酯）瞬间粘合吸引了医学界。

从1960年Nathan等人首先将其用于动脉吻合动物实验[1]，1972年FDA批准（α-氰基丙烯酸异丁酯）医用1990年后又仃止[2]，2003年美国强生公司向我国进口经FDA批准的《表皮粘合剂》（2-OCA）（α-氰基丙烯酸仲辛酯）（2-Octyl Cyanoacrylate）,2004年进入国内，但因价高且仅限表皮应用，遭到冷落[3]

   1963年日本厚生省批准ァロンァルファA「三共」（α-氰基丙烯酸乙/正丁酯）作为牙科用胶及外科用胶。相继德国B.Braun公司出品的兰色胶(Histoacry Blau)(α-氰基丙烯酸正丁酯),1994年售价为375元/0.5ml.,2000年德国Meyer-HääkË公司向我国进口EPIGLU<爱必肤>人体组织粘合剂(α-氰基丙烯酸乙酯),价高冷藏,严禁进入体内仅限表皮使用.

   1966年我国辽宁省盖县生产的<661>(α-氰基丙烯酸异丁酯)(IBCA),1999年河南省永城县/北京瞬康医用胶(康哌特) (科峰)、宜昌的（胜康）等产品,其主体胶都是(IBCA).

   1971年陕西省首创将上海信谊药厂生产的<504>(N-BCA)(α-氰基丙烯酸正丁酯)用于输卵管粘堵绝育,临床证明<504>聚合太快医生来不及操作、聚合体硬脆、单体粘度小易流淌、不显影等不足,在1974年的国家计划生育工作会议上,林佳媚和林巧稚提出必须对<504>进行改性后方可再进入人体. 1978年1月本人在西安化工研究所有幸主持女性绝育粘堵剂及以后的男女绝育粘堵剂六五科技攻关项目,经查阅了大量的英、日、俄、德资料,受到前苏联的一篇论文的启发即:用高碳酯(506)可以改变低碳酯(501)的性能.是否可以用α-氰基丙烯酸正辛酯<508>(N-OCA)(N-octyl-α-Cyanoacrylate)改变(504)的性能.经过200多次合成试验,研制出纯度只有92%的<508>单体(通过红外、核磁、元素分析),又经过84次配方筛选,于1978年研制出输卵管绝育粘堵剂,简称J-2胶[4.5].在动物试验成功基础上进入临床.接着研制成功输精管粘堵剂J-3胶[6.7]..1980-1983年由第四军医大学、武汉同济医学院、天津劳动卫生研究所,在没有任何符合现代毒理学试验参考资料的情况下,完成了急毒、亚急毒、染色体畸变、促癌变、三致(致突变、致畸、致癌)、繁殖等试验结果均为阴性.由西安医学院二附院完成抑菌试验(金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌、四合联球菌、溶血性链球菌、甲性链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、酵母菌等) 对11种细菌形成抑菌带.在完成以上生物学试验的基础上,在西安医大一、二附属医院、西安市第一、二、四、中心医院、四医大西京医院、唐都医院、口腔医院、武汉同济医学院器官研究所、苏州大学第一医院、深圳市医院、沈阳中国医大一院、天津肺科医院、大连友谊医院、福建南平市立医院、山东齐鲁医院、上海仁济医院、包头市中心医院、安阳市医院、新密肛肠病研究所等医院的以著名器官移植学家夏穗生教授为首的数百位医生的鼎力协助与共同参与下,10年(1978-1988)间我们研制出:J-2胶、J-3胶、显影CD胶、ZT胶、V-1胶、V-2胶、TH胶、眼用胶、OB胶、BC胶、喷雾PW胶、EC耳胶、F-TH胶、D-TH胶、ZM胶、疝气胶等<508>系列医用胶. 进入临床20个科室约100万例,仅J-3胶在陕西省13个市县达10万例. [8.9]， 1988-1989年于西安我们召开了两届3次医用胶研讨会,是我国医用胶应用研究的新的里程碑;已向临床各领域全面渗透.1991年医用胶研究室南迁至深圳和广州(1993年)实现了科研成果企业化的转变.(1993-1996)年在广州召开3-4届研讨会.5次研讨会共收到论文625篇,许多医院的一些科室已将医用胶作为手术常规用胶[10].1994年系列医用胶通过了国家投产鉴定,,医用α-氰基丙烯酸酯被列入1997年版国家医疗器械分类目录Ⅲ类6865-3.如果说把504单体作为第一代医用胶,以508为主体胶的系列胶 作为第二代医用胶,2002年在北京中关村高新技术园,我们研制出的喷涂型福爱乐医用胶可称谓第三代医用胶.2005年福爱乐医用胶标准:YZB/国 0941-2003已列为国家唯一被认可的医用胶检测标准[11] 2006年形成3个规格7个型号,根椐不同手术需要医用自由选择.福爱乐医用胶腔镜型列入中关村高新技术企业新产品(2006-2010).临床的需要及医生创造性的应用，铸就了医用胶治疗学[12]

1.4与纤维蛋白胶的区别

品种

类别

来源

医源

感染

过敏

体质

组份

吸收

贮存

粘接

强度

堵漏

栓塞

方便

快捷

福爱乐

6865-3

医用粘合剂类

合成

无

可用

单组份

2-4周

室温

大于人体生理值78-数百克

防肠瘘脑脊液漏胰管栓塞

3个规格7个型号任选

纤维蛋白

6864-3

敷料类

08年改

为药号

人牛猪

血液制品

丙肝

乙肝

爱滋病

禁用

4瓶双组份

2-4周

冰箱

小于38

克即眼球转动一下开

不可

加温现配溶解双管注

胶

日本政府2006年6月宣布对受血液制品感染者赔偿后重申停止生产血液制品;美国FDA1977年停止生产及进口血液制品.我国虽然禁止进口血液制品,但批准了由猪血生产的纤维蛋白胶如:倍绣、悦灵、丰联、安可、创恤封等产品.

2. 福爱乐医用胶(FAL)

2.1 FAL优化组成（研制出纯度>99%的单体）,提高胶的综合性能[13-41]

  经过20多年不断改进合成工艺终于研制出高纯度(>99%)的α-氰基丙烯酸正辛酯(N-OCA)与α-氰基丙烯酸正丁酯(N-BCA),及其最佳组成FAL. 除掉第二代医用胶配方中的502、有机玻璃、氟里昂等各种添加剂。FAL固化时间为2-6S（来得及操作）、扩散及封闭性能好、聚合膜韧性好弯折180度不断裂、聚合热低、粘接强度大等满足了临床要求.性能对比如下:

品名

主体胶

纯度%

填加物

聚合热

℃

扩散性

膜cm

韧性

工具

应用

检测

贮存

福爱乐第三代

508/N0CA

504/NBCA

>99

>99

1.6

8(膜园

透明)

挑起弯折不断

喷涂工具齐全

体内外

历经23

年17项

室温

EC耳胶

第二代

502/ECA

>92有机玻璃

8.8

呈点状不扩散

硬似玻璃

无

耳听骨

固定

不全

室温

瞬康胶

第一代

异丁酯/

IBCA

 

4.8

不成形

桃不起

硬脆

无

体外用

3项

室温

美国表皮用胶

仲辛酯/

2-0CA

 

 

 

 

无

体外用

6项

冰箱

德国

爱必肤

502/ECA

 

8.8

呈点状不扩散

似玻璃

无

严禁进入体内

 

冰箱

 

2.2  FAL完善无菌配套工具及规格

研制出得心应手的用胶工具（均获专利）[13-41]，喷涂自如，根椐不同的临床要求，医生可任选相应的规格.

FAL规格

涂抹型0.5ml/套

喷涂型1.0ml/套(A.B.C.D)型

腔镜型1.5ml/套(A.B)型

无菌配套工具

吸胶瓶+涂胶棒

吸胶瓶+喷胶瓶+配不同转向喷头

吸胶瓶+腔镜下喷胶装置

适用(止血粘合封闭堵漏栓塞防粘连)

小创口将胶滴于涂胶棒涂伤口结束用镊子涂胶时代

A/小创面 B/大创面 C/深创面

D/腔镜下小创面

A/腔镜下 B/多用

  工具特点:①吸胶瓶整体光滑,吸胶口适当确保用胶一滴的定量;②灵巧的涂胶棒,大小头各有其用③喷胶瓶可将胶全部喷完,不用任何抛射剂④不同部位选用不同转向360度喷头⑤配备在微创腹腔镜下手术用的喷胶装置.解决腹腔镜下手术后创面封闭止血难的问题。

2.3 FAL的生物学性能

  FAL共完成17项生物学检测，100多项病理学实验研究,临床1000余万例,追踪观察29年,没有发现不良反应.美国《表皮用胶》完成6项检测[3]，瞬康胶完成3项检测. 

检测项目

福爱乐医用胶N-OCA+N-BCA

美国表皮用胶2-OCA

瞬康医用胶I-BCA

细胞毒性

阴性

阴性

阴性

皮内剌激

阴性

阴性

阴性

皮肤致敏

阴性

阴性

阴性

急性全身毒性

阴性

阴性

 

溶血

阴性

 

 

热原

阴性

 

 

致突变（Ames）

阴性

 

 

致畸

阴性

 

 

致癌（长期毒性）

阴性

 

 

植入

阴性

阴性

 

降解

阴性降解出对人体无毒无害低分子

 

 

眼剌激

阴性

阴性

 

促癌变

阴性

 

 

染色体畸变

阴性

 

 

繁殖

阴性小白鼠两代无畸胎

 

 

亚急毒

阴性

 

 

抑菌

对11种细菌形成抑菌带

 

 

 

3. FAL临床应用  (操作方法详见说明书或应用报告)

  由于FAL提高了单体纯度，优化医用胶的综合性能，配备了各种适用工具，使医用胶在许多科室成为必用品，已发展成为医用胶治疗学.广泛应用在普外、腹腔镜、神经外、心胸、妇产、泌尿、骨科、口腔、耳鼻喉、烧伤整形等20个科室手术中.具有止血、封闭、粘合、堵漏、栓塞、防粘连、固定粉碎性骨折等作用.(篇幅有限另作介绍.)

 

参考文献

1.        Experiences With Pdhesive in the Nonsuture Repair of Body Tissues  JOHN E.HEALEY American  Journal of  Surgery  Vol  109  April  1965

2.        Transcatheter Occlusive Therapy of Genitourinary Abnormalities Using Isobutyl 2-Cyanoacrylate(Bucryate) FREENY ET AL AJR:133;October 1979

3.        CLOSURE Medical Corporation November 21 1997

4.        田霞 J-2胶绝育粘堵剂研制成功 西安化工 1979 （1）

5.        田霞α-氰基丙烯酸酯系医用粘合剂的合成 化学与粘合 1983.（1）

6.        田霞 卢永顺 绝育粘堵剂J-3胶 粘接 1986.7.（6）

7.        宋琦霞 一种新的绝育粘堵剂通过鉴定 人民日报 1983.8.23

8.        田霞 夏穗生 卢永顺 快速医用胶508系列应用手册 中国科技文献出版社  北京 1995.4

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10.     夏穗生 张钰 王莉 第四届全国医用胶临床应用研讨会会议纪要 中华外科杂志 1997.35.（8）

11.     认可的医疗器械受检目录 中国医疗器械法规汇编  国家食品药品监督管理局 P246 2005.6

12.     夏穗生 谈谈医用胶治疗学 健康报 2002.10.24

13.     宋惠民 宋光民 李跃华 福爱乐医用胶的临床应用 临床外科杂志 2003 .11.（1）

14.     夏穗生 田霞 卢永顺 新一代喷涂型福爱乐医用胶(基础研究) 临床外科杂志 2003.11.（2）

15.     夏穗生 田霞 卢永顺新一代喷涂型福爱乐医用胶(临床应用) 临床外科杂志 2003.11.（3）

16.     王舒宝 徐惠绵 吴云飞 福爱乐医用胶覆盖癌浆膜面临床报告 临床外科杂志 2003.11（4）

17.     靳岩雷 胡江 梁鲁 医用胶在脾外伤的治疗应用回顾 临床外科杂志 2003 .11.5

18.     马海涛 秦涌 何靖康 福爱乐医用胶在普胸外科手术中的应用 临床外科杂志 2003 .11.（6）

19.     李明 刘伟 刘应松 喷涂型福爱乐医用胶在普外科的临床应用临床外科杂志 2004.12.（2）

20.     杨军 杨森 福爱乐医用胶粘堵治疗肛瘘10例观察 临床外科杂志 2004.12.（3）

21.     苏莹 马兰 杨丽华 改良筋膜内子官切除术100例观察 临床外科杂志 2004.12.（5）

22.   王舒宝 戚小东 姚凡 福爱乐医用胶治疗胰十二指肠切除术后大出血一例临床外科杂志 2004.12.（7）

23.   田霞 卢永顺 喷涂型福爱乐医用胶性能及临床应用和腔镜下止血 2004 CHINA  MATERIALS BIOMATERIALS  P66-69  BEIJNG  CHINA

24.     王舒宝 金锋 姚凡 福爱乐医用胶在胰腺切除术中的应用 临床外科杂志 2004.12.（9）

25.     李善泉 万杰清 李晓雄 福爱乐医用胶在后颅窝手术的硬脑膜封闭中的临床应用 临床外科杂志 2004.12.9

26.     宋继明 许洪春 福爱乐医用胶在支气管胸膜瘘中的临床应用 临床外科杂志 2004.12.（11）

27.     张涛 王建华 王小强 福爱乐医用胶在结肠癌手术治疗中的应用 临床外科杂志 2004.12.（11）

28.     李明章 邬海峰 姚碧辉 福爱乐医用胶用于肝切除断面的止血效果 临床外科杂志 2005.13.（2）

29.     谢放平 张宗林 陈晋川 福爱乐医用胶120例应用体会 临床外科杂志 2005.13.（4）

30.     张世明 周岱 福爱乐医用胶在神经外科手术中的应用 临床外科杂志 2005.13.（6）

31.     王黎娜 赵春艳 邢玲玲 福爱乐医用胶在腹腔镜手术中的应用 临床外科杂志 2005.13.（9）

32.     邹一平 李为民 郑方 腹腔镜胆囊切除术中福爱乐医用胶的应用研究 临床外科杂志 2005.13.（9）

33.     中国专利01 2336815

34.     中国专利2004 200778768

35.     中国专利87 1 034689

36.     中国专利86 1 071913

37.     中国专利02 1 579822

38.     田霞 卢永顺 福爱乐医用胶及其应用 国际外科学杂志 2006年 第33卷 第1期P74-79;第2期P145-151

39 林刚 马朋林 樊双义 福爱乐医用胶在结节性甲状腺肿切除术中的应用 临床外科杂志 2006.14.5

40 朱玉兰 福爱乐医用胶防治乳腺癌术后皮下积液的体会 临床外科杂志 2006.14.9

41 姚国忠 黄或禾 冷亮 急性炎症期腹腔镜胆囊切除中福爱乐医用胶的应用 临床外科杂志 2006.14.11

转自：07博鳌国际新材料论坛优秀论文；化工新材料35卷3增刊 P112-115